Germinal center reaction과 Somatic hypermutation

모든 암세포는 이전에 정상세포에서 유래한다. 암이 되는 과정에서 일부 유전적 변이가 일어난다고 하더라도, 암세포는 기본적으로 자신이 원래 유래했던 정상세포의 특징을 가져갈 수밖에 없다. 2000년에는 각 B세포 종양의 종류를 B세포 분화의 특정 단계와 엮어보는 학자들이 있었다. DLBCL을 포함한 대부분의 비호지킨 림프종의 경우, 항체(immunoglobulin, Ig) 유전자가 B세포 분화 중에 나타나는 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation)의 특징을 가지고 있다. 이러한 체세포 과돌연변이는 2차 림프기관의 종자중심반응(germinal center reaction)의 결과물이다. 따라서 DLBCL은 종자중심 B세포(germinal center B cell), 혹은 그 이후 분화 단계에서 유래한 암이라는 것을 추측할 수 있었다.

잠깐, 종자중심(germinal center)은 또 어디서 나온 용어인가? 그리고 체세포 과돌연변이는 또 뭔가 하는 의문이 들 수 있다. 이를 위해서는 B세포의 분화와 성숙 과정을 알아야 한다.

성인의 B세포는 골수(bone marrow)에서 만들어져서 성숙한다(태아는 간). 혈구가 만들어지는 과정을 조혈(Hematopoiesis)라고 하고, 조혈모세포(Hematopoietic stem cell, HSC)라는 줄기세포가 분화하여 혈구를 만든다. 즉 HSC는 모든 혈구로 분화할 수 있다. HSC는 자가 복제가 가능한데, 이후 분화된 세포들에서는 자가복제가 예외적으로나 일어난다. HSC는 이후 어떤 세포가 될지에 따라 전구세포(progenitor)로 분화하는데, 혈구 중에서도 림프구들은 공통 림프계 전구세포(Common lymphoid progenitor, CLP)에서 유래한다. HSC가 CLP가 되는 과정은 단계적인 발현 조절에 의해 일어난다. 이 과정에서 특히 IL-7(Interleukin-7)에 의해 분화가 촉진된다.

CLP에서 유래한 progenitor B cell은 체세포 재조합(somatic recombination)과정을 거쳐 자신의 항체의 중쇄(heavy chain) 유전자를 재조합한다. 재조합이 완성되고 precursor B cell이 되면, 다시 재조합을 거쳐서 kappa/lambda 경쇄(light chain)를 바꾸고 Immature B cell이 된다. B 세포는 자가면역을 일으키는지 검사를 거치게 된다(이후에도 종종 거친다). 두 차례의 재조합으로 독특한 항체(보통 IgM class)를 갖게 되면 미성숙한 B 세포들은 림프절로 이동한다.

림프절과 같은 2차림프기관에서 B세포는 더욱 성숙한다. 림프절은 B세포가 풍부한 Cortex와 T세포가 풍부한 Paracortex로 나눌 수 있다. 그리고 림프절 내에는 종자중심(germinal center, GC)이라는 구역이 있다. GC는 dark zone과 light zone으로 구성된다. 림프절에 도달하여 성숙한 B 세포(mature B cell)는 이제 IgM 뿐만 아니라 IgD class도 발현한다.

B 림프구는 항원제시세포로서 기능할 수 있는데, 자신의 Ig에 결합한 항원을 먹어서(endocytosis) MHC class-2를 이용하여 T세포에게 제시할 수 있다. Mature B cell은 cortex에서 paracortex로 이동하여 보조 T세포(T helper cell)의 도움으로 활성화된다. 이렇게 활성화된 B세포는 GC의 dark zone으로 이동하여 분열하게 된다(clonal expansion). 이렇게 분열하여 중심아세포(centroblast)가 되면, AID라는 효소에 의해서 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation)이라는 과정이 나타난다. 간단하게 말해, 일반적으로 체세포 분열 과정에서 가끔 일어나는(10^(-8))돌연변이가 림프구에서는 높은 확률로(10^(-3))일어나게 된다. 이러한 돌연변이 과정은 항체 표현형을 바꾸게 되고, 랜덤으로 항원과의 친화도(affinity)를 높이거나 낮추게 된다. 이렇게 만들어진 중심세포(centrocyte)는 친화도가 낮아지면 꽝이니까 자멸사하게 되고, 친화도가 더욱 높아진 세포들만 살아남아 GC의 light zone으로 이동하게 된다. 이 과정은 어떤 원리로 이루어질까?

GC에 풍부한 여포수지상세포(follicular dendritic cells, FDC)는 일반적인 수지상세포와 완전히 다른데, FDC들은 몸에 매우 높은 농도로 보체 단백질 수용체와 항체 수용체를 발현한다. 보체는 항원에 달라붙어 옵소닌화 하여, 식세포 작용을 촉진하는 기능이 있다. 그러나 FDC는 옵소닌화 된 항원을 그냥 붙잡고만 있고, 먹지는 않는다. 그럼 감염 상황에서 FDC는 온몸에 덕지덕지 항원을 붙이고 있을 것이다. 체세포 과돌연변이를 거친 중심세포들은 수가 매우 많으므로, 서로 FDC에 붙으려고 경쟁하게 된다. 이 과정에서 친화도가 가장 높은 중심세포들만 양성 선택된다. FDC와 결합하지 못한 중심세포들은요? 세포 자살한다.

친화력 경쟁에서 승리한 중심세포들은 보조 T세포의 사이토카인 신호를 받아 분열하고, 형질세포가 되어 일선에서 싸우거나 기억세포가 된다.

당장 생각해봐도 유전자를 멋대로 뜯어고치는 hypermutation 과정에서 암이 잘 발생할 것이라는 느낌이 든다. DLBCL을 포함해서 대부분의 비호지킨 림프종이 과돌연변이의 특징을 괜히 갖는 게 아니다.

 

https://youtu.be/kkewDUuBwFI

Antibody affinity maturation